משפחה ענקית של מוטציות גורמת לאינספור תסמונות ומחלות והן נקראות מוטציות דה נובו או בעברית מוטציות חדשות. הן נקראות כך מסיבה ברורה שכן המדובר במוטציות חדשות, שמופיעות לראשונה בעובר או בתאי הזרע והביצית והן לא עוברות בתורשה מההורים.

אמנם עובדה זו מערימה קשיים על אבחון מוקדם של המוטציות, אך קיימות היום שיטות מתקדמות שמאפשרות לאבחן ולמנוע מחלות גנטיות הנובעות ממוטציות חדשות כבר במהלך חודשי ההריון הראשונים.

מאיפה מוטציה דה נובו מגיעה?

בעלי החיים רובם ככולם מתחילים את דרכם בעולם כתא בודד אחד – הזיגוטה – שהיא למעשה ביצית מופרית הנוצרת לאחר מפגש בין תא הביצית ותא הזרע.

תאי המין נוצרים בתהליך המכונה מיוזה ובעברית חלוקת הפחתה, שבמהלכו מתא המכיל 46 כרומוזומים (כפי שמכילים תאי הגוף שלנו) נוצר תא המכיל 23 כרומוזומים.

בעת חלוקת התא ושכפול החומר התורשתי DNA, קורות טעויות שגורמות להופעתן של מוטציות גנטיות.

בהמשך, כאשר תא הזרע והביצית נפגשים בעת ההפריה נוצר תא חדש שמכיל בשנית 46 כרומוזומים, מחציתם מהאם ומחציתם מהאב. לאחר שנוצרת הזיגוטה, היא עוברת חלוקות נוספות, עד ליצירת עובר שלם המורכב ממיליארדי תאים.

גם בשלב זה יכולות להיווצר מוטציות ואלה הן כאמור, מוטציות חדשות – דה נובו.

במרבית המקרים אין למוטציות כל משמעות כלומר הן מוטציות “שקטות”, אך לעיתים המוטציות פוגעות באיזורים גנטיים החיוניים להתפתחות התקינה של העובר, או בגנים חשובים שמתבטאים בגיל מבוגר יותר. במצבים אלה יכולות להיגרם לתינוק תסמונות גנטיות מורכבות ולפגיעות משמעותיות ביותר.

סוגים של מוטציות דה נובו

מוטציות דה נובו הן במרבית המקרים מוטציות חסר או הכפלה של מקטעים כרומוזומליים. בעת חלוקת התא מתרחש שכפול DNA ולעיתים נוצרות טעויות ומקטע מסויים מושמט או מוכפל שלא לצורך.

אורך המקטע יכול לנוע בין מספר קטן של בסיסי DNA ועד כדי מילוני בסיסי DNA ואפילו כרומוזומים שלמים שנמחקים או מוכפלים. כך למשל, תסמונת דאון נגרמת מהכפלה של כל כרומוזום מספר 21 ולכן נקראת גם טריזומיה 21 ומשמעותה שלושה עותקים של כרומוזום 21.

כאשר מדובר במוטציית חסר, המידע הגנטי הולך לאיבוד וכתוצאה מכך לא נוצרים חלבונים הדרושים לתפקוד התקין של התא. גם מוטציות בהן מוכפלים גנים שלא לצורך, הכפלה או Duplication, יכולות לגרום למחלות. מסתבר שעודף של מידע גנטי גם הוא יכול להיות מזיק ולפגוע בבקרה התאית על ביטוי הגנים.

סוג נדיר יותר של מוטציות דה נובו שגורמות לתסמינים הוא מחיקה נקודתית של אות או מספר אותיות בודדות ב-DNA, מצב האופייני יותר למוטציות העוברות בתורשה.

כיצד מוטציות דה נובו באות לידי ביטוי?

במרבית המקרים מוטציות דה-נובו ומוטציות באופן כללי לא מתבטאות בתסמינים. מוטציות נוצרות כל הזמן עם חלוקת התאים. זוהי הסיבה לכך שבני האדם שונים זה מזה.

במקרים מסויימים מוטציה עלולה לגרום לנזק לתא. מאחר שמוטציות דה נובו מופיעות בשלב מוקדם, הן פעמים רבות פוגעות בגנים הדרושים להתפתחות תקינה ולכן מחלות הנגרמות ממוטציות דה נובו עשויות להתבטא בנזק נוירולוגי, מוגבלות שכלית התפתחותית, הפרעות התנהגות כגון סכיזופרניה, אוטיזם או ADHD, אפילפסיה, היפוטוניה ועוד.

התפתחות לקויה גם פוגעת ביצירת האיברים השונים בגוף ולכן מוטציות חדשות עלולות לגרום פעמים רבות למומים באיברים פנימיים כמו הלב, הכליות, הריאות, הריאות ואף במבנה השלד.

בעיות אלה עשויות להוות גורם תחלואה משמעותי אצל התינוק או כאשר הוא גדל ומתבגר. בדרך כלל יופיעו סימנים בשלב מוקדם שיעידו על מחלה גנטית, כמו קושי ביניקה וחולשת שרירים, בעיה בגדילה ובהתפתחות ופרכוסים, שצריכים להדליק נורה אדומה.

כמו כן, תסמונות גנטיות לרוב מלוות במבנה פנים וגוף אופייני, למשל קומה נמוכה, עיניים מרוחקות, חך שסוע, מצח גבוה ומומים באצבעות. קיים היום כלי בשם Face2Gene המאפשר לאבחן תסמונות גנטיות על סמך תווי פנים ייחודיים בעזרת צילום של פני הילד.

אילו מוטציות חדשות קיימות?

חלק מהתסמונות הנובעות ממוטציות דה נובו הן מוכרות ונפוצות יותר, למשל תסמונת דאון, תסמונת טרנר או תסמונת רט וחלקן נדירות יותר. למעשה קיימות אלפי תסמונות גנטיות שנקבעות לפי המיקום הספציפי של המוטציה על גבי כרומוזום מסויים אחד או יותר.

כל תסמונת כזו ניתן לתאר לפי סוג המוטציה, למשל תסמונת חסר מזערי של 10p15.3 או תסמונת הכפלה מזערית של 15q11.2.

הספרות והאותיות מתארות את המיקום של הפגיעה, חסר או תוספת, על גבי הכרומוזום בו פוגעת המוטציה. תסמונות אלה ועוד רבות נוספות עשויות להתבטא בהפרעות בדיבור וברכישת כישורי שפה, אוטיזם והפרעות התנהגויות נוספות, קומה נמוכה, התקפים אפילפטיים, עיכוב התפתחותי, הפרעות תחושתיות והיפוטוניה.

מאפיין נוסף שעשוי להופיע הוא היקף ראש קטן המכונה מיקרוצפליה, לרוב בשל חוסר התפתחות תקינה של מבנה המוח.

גורמי סיכון להיווצרות מוטציות דה נובו

מוטציות דה נובו הן מוטציות אקראיות שלכאורה לא ניתן לצפות מראש ולא ממש ברור מדוע הן מתרחשות, אך קיימים מספר גורמי סיכון שמגבירים את הסיכוי להיווצרותן:

• ילד קודם עם פגיעה גנטית חדשה
• גיל אב מבוגר לפני הכניסה להריון
• גיל אם מבוגר לפני הכניסה להריון
• עישון וצריכת סמים

גורמי סיכון אלה צריכים להדליק נורה אדומה למרות שאנו חוזרים ומדגישים, חשוב להסביר להורים כבר בתחילתו של כל מעקב הריון לגבי האפשרות לאבחן מוטציות גנטיות חדשות בעובר באמצעות בדיקת מי שפיר לצ’יפ גנטי, שכן הופעתן של המוטציות הגנטיות אינה תלויה בהכרח בגיל האם או בהריונותיה הקודמים.

מוטציה דה נובו יכולה להתרחש ללא סימנים מוקדמים אצל כל אשה, בכל גיל ובכל הריון.

ניתן לאבחן את המוטציה החדשה בעובר בזמן ההריון?

כן, בהחלט. בחלק מהמקרים ניתן לאבחן מוטציות דה נובו באמצעות בדיקת סיסי שליה או ניקור מי שפיר לצ’יפ גנטי, כבר בשלבים הראשונים של ההריון. מעבר לכך, קיימות בדיקות מתקדמות ומקיפות יותר, כמו בדיקת אקסום וכן בדיקה בלתי פולשנית כמו בדיקת NIPT שהנה בדיקה מצומצת יותר בהיקפה.

בכל מקרה – חשוב שרופא הנשים שמלווה הורים בזמן מעקב ההריון יסביר להם, תמיד, כי באמצעות בדיקת צ’יפ גנטי ניתן לאבחן מוטציה גנטית משמעותית ב-1 מכל כ-102 הריונות תקינים לכאורה.

השיטה הנפוצה ביותר לצורך אבחון מוטציות דה נובו הנה בדיקת צ’יפ גנטי CMA – Chromosomal Microarray Analysis.

במסגרת בדיקה זו נלקחת דגימת DNA ובטכנולוגיה מתקדמת נבדקים שינויים בכרומוזומים שמעידים על מוטציות דה נובו. קיימות שיטות מתקדמות יותר כאמור, כמו בדיקת אקסום או ריצוף כלל-גנומי, שלרוב משמשות כאשר יש חשד גבוה למום או מחלה בעובר שלא ניתן להסביר באמצעות צ’יפ גנטי.

לפי נתונים מחקריים ניתן לאבחן מאות רבות של מוטציות גנטיות חדשות ומשמעותיות בעובר באמצעות בדיקת הצ’יפ הגנטי, ללא קשר למצבם של הוריו, גילם בזמן ההריון או מצבם הבריאותי של ילדיהם הקודמים.

בדיקת הצ’יפ הגנטי היא בדיקה שהרופא חייב להסביר עליה לפרטים וההורים חייבים להבין את משמעותה ואפשרויות האבחון הגנטי באמצעותה, על מנת שיוכלו לקבל החלטה מושכלת האם להיבדק או לוותר על הבדיקה.

למה חשוב לאבחן מוטציות גנטיות לפני הלידה?

מאחר שמוטציות גנטיות בכלל מוטציות חדשות בפרט עלולות להוביל למצבים מורכבים תסמינים קשים, בדיקות גנטיות בהריון מאפשרות לאבחן את התסמונת עוד לפני הלידה וכך ניתנת להורים האפשרות להיערך בהתאם כדי להתאים טיפול מיטבי לילד או להחליט על ביצוע הפסקת הריון – בהתאם לצו מצפונם ולהמלצת הרופאים בכל מקרה של אבחון מוטציה בעובר.

בכל מקרה, סביר להניח שאין הורה שלא ירצה לקבל לכל הפחות את ההסבר המלא על אפשרויות האבחון והסיכויים לאבחונה של מוטציה גנטית בעובר, כחלק מתהליך קבלת ההחלטות המתבקשות בכל הריון ללא יוצא מן הכלל.

מה צופן העתיד?

למרות ההתקדמות האדירה בתחום האבחון הגנטי בעשרות השנים האחרונות, עדיין היום תסמונות גנטיות חומקות מתחת לרדאר. המספר העצום של המוטציות מערים קשיים על הגנטיקאים, וקיימות עוד מוטציות רבות שלא ברורה המשמעות שלהם וכאלה שעדיין לא התגלו.

בעתיד יהיה ניתן לא רק לאתר ולאבחן מוטציה אחת ולדעת אם היא גורמת למחלה או לא, אלא להבין לעומק את הקשרים בין המוטציות השונות, באופן שיאפשר לאבחן תסמונות שנגרמות מפגיעה משולבת בגנים ולא רק מפגיעה בגן יחיד.

בנוסף, הטכנולוגיות הגנטיות נעשות יותר ויותר זולות ואם פעם הן עלו אלפי דולרים ויותר, בימים האלו הן זולות הרבה יותר ובעתיד הן יהפכו להיות שוות לכל נפש וסביר להניח שיכללו בסל הבריאות הציבורי.

זאת ועוד, תחום האפיגנטיקה, שמתאר שינויים בגנום שלא פוגעים ישירות ברצף ה-DNA אך ידוע שגם הם יכולים לגרום למחלות גנטיות, עוד נמצא בחיתוליו.

הבנה עמוקה של האפיגנטיקה תאפשר לאבחן מחלות גנטיות שלא ניתן להבין באמצעים הקיימים היום. השאיפה היא שבעתיד לא רק יהיה ניתן לאבחן מחלה גנטית בעובר, אלא גם לטפל בה כבר במהלך ההריון ואף לפניו.